PARP 抑制剂是一种靶向疗法，常用于治疗乳腺癌和卵巢癌等。它们以 PARP 或聚（ADP-核糖）聚合酶为靶点，这是一种细胞内有助于修复受损 DNA 的蛋白质。
DNA 损伤是细胞生命周期的正常组成部分，只要细胞能够修复损伤，它就不会阻止细胞生长和分裂。“PARP 抑制剂是一类干扰细胞修复 DNA 能力的药物，”临床研究副总裁Jennifer Litton 医学博士说。
PARP 抑制剂的工作原理
PARP 抑制剂对治疗基因突变对 DNA 修复产生负面影响的癌症特别有效，例如BRCA 基因突变。由于癌细胞存在这些缺陷，它们更多地依赖 PARP 来帮助修复受损的 DNA。
“当癌细胞的损伤修复功能已经受损时，例如 BRCA 突变患者，癌细胞就无法自我修复，”Litton 说道。“PARP 抑制剂会阻止癌细胞修复其受损的 DNA，因此癌细胞无法分裂产生更多癌细胞，最终死亡。”
PARP 抑制剂的潜在副作用
PARP 抑制剂靶向治疗以口服药丸的形式进行，已证实可延长 BRCA 突变癌症患者的无进展生存期。“不幸的是，我们的每种疗法都有一些副作用，”Litton 说道。
她补充说，PARP 抑制剂的副作用可能包括：
她补充道：“一些 PARP 抑制剂也会导致脱发。”这些副作用通常不会引起衰弱，并且可以治疗。
使用 PARP 抑制剂时
“当细胞的 DNA 修复存在遗传缺陷或该缺陷存在于肿瘤细胞本身时，可以使用 PARP 抑制剂。目前，PARP 抑制剂已用于治疗某些乳腺癌、前列腺癌和妇科癌症，”Litton 解释说。
PARP 抑制剂的例子包括：
PARP 抑制剂还可与免疫疗法或化疗等其他治疗方法联合使用。化疗通过破坏癌细胞的 DNA 来发挥作用，导致癌细胞死亡。由于 PARP 抑制剂使癌细胞更难修复其 DNA，因此在化疗期间服用 PARP 抑制剂可以帮助癌细胞更容易受到化疗的影响。PARP 抑制剂与免疫疗法和化疗联合使用已被证明可以降低晚期或复发性子宫内膜癌患者的病情进展风险。
PARP 抑制剂的未来
PARP 抑制剂虽然有效，但也存在一些局限性，包括它们可以治疗的癌症类型以及对它们的耐药性。但 Litton 指出，“多项 PARP 抑制剂组合研究正在进行中，希望它们可以用于更广泛的肿瘤类型、DNA 修复机制的不同缺陷，以对抗耐药性或延长治疗反应。”
PARP 抑制剂的一个常见问题是患者最终可能会产生耐药性，从长远来看，这会降低其疗效。在基础科学层面，研究人员正在研究患者样本，以了解癌细胞如何获得对 PARP 抑制剂的耐药性，并寻找新的生物标记物，我们可以使用它们来预测患者是否更有可能产生耐药性。
研究人员还在研究其他可与 PARP 抑制剂联合使用的靶向疗法，以帮助克服耐药性并改善治疗反应。一种与 PARP 抑制剂联合使用时显示出良好效果的靶向疗法是 PRMT 抑制剂。PRMT 或蛋白质精氨酸甲基转移酶是细胞中另一种与 DNA 相互作用的蛋白质。两者的联合治疗在体外和体内研究中显示出良好的前景，目前正在进一步研究中。
Litton 表示：“我们还对该家族的新成员感兴趣，看看它们是否能产生更少的副作用或更多的反应。” 第一代 PARP 抑制剂，如由研究战略、转型和运营副总裁 Philip Jones 博士开发的 niraparib，可阻断 PARP 蛋白的两种不同类型 PARP 蛋白 PARP1 和 PARP2。下一代 PARP 抑制剂专注于 PARP1，因此可能更安全。 PETRA是一项首次在人体进行的 I/IIa 期临床试验，正在研究一种这样的下一代 PARP 抑制剂 saruparib 对转移性前列腺癌患者的作用。
的研究人员将在 2024 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会上介绍 PETRA 的结果和 PARP 抑制剂的其他进展。Litton 表示：“这些进展将有助于巩固 PARP 抑制剂作为一类基础抗癌药物的地位。”
