癌细胞经常发生基因突变，从而引发和维持肿瘤的生长。这些致癌驱动基因中最常见的突变是 KRAS，它与一些最致命的癌症类型有关：肺癌、胰腺癌和结直肠癌。
12 位氨基酸甘氨酸的替换会导致突变，这些突变被称为 G12C、G12D、G12R、G12V 等，具体取决于哪种氨基酸替换了甘氨酸。突变也发生在染色体上的其他密码子上，例如 Q61。这些突变使蛋白质处于“开启”状态，导致细胞不受控制地繁殖，从而引发癌症。这或许解释了为什么 KRAS 突变出现在大约四分之一的实体癌性肿瘤中，包括 90% 的胰腺癌肿瘤，其中最常见的是 G12D 突变。
研发首个 KRAS 抑制剂
尽管几十年前人们就发现了 KRAS 及其与癌症的关联，但人们认为其蛋白质结构的特点使其“无法用药治疗”。几年前，情况发生了改变，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了 KRAS G12C 突变的共价抑制剂sotorasib和adagrasib，这两种药物都在MD 安德森进行了测试。
“这些抑制剂确实可以改变游戏规则，但癌细胞的适应能力仍在发挥作用，”胃肠道肿瘤内科教授兼转化整合副总裁Scott Kopetz 医学博士、哲学博士说道。Kopetz 在结直肠癌的 KRAS 突变方面做了大量研究，并将在 2024 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会上获得AACR-Waun Ki Hong 转化和临床癌症研究杰出成就奖。“KRAS 抑制剂被认为是肿瘤学的圣杯，但肿瘤正在寻找绕过它的方法。”
由于癌症具有适应性，单独使用 KRAS 抑制剂通常无法消除肿瘤，癌细胞通常会对药物产生耐药性。因此，即使治疗最初似乎有效，癌症也可能复发。这就是为什么当前的研究正在研究克服耐药性的其他方法，例如靶向治疗组合（例如，让患者同时接受化疗和 KRAS 抑制剂）。
“这个领域将会爆发式增长，我们认为许多新药和药物组合将会非常有效，” 癌症治疗研究教授 David Hong 医学博士说道。
努力更好地了解基因突变
人们还在努力开发类似的选择性药物，针对 KRAS G12D 等突变，以更好地治疗胰腺癌，甚至开发一种针对多种不同 KRAS 突变的药物，这种药物被称为泛 KRAS 抑制剂。
“未来几年，围绕 RAS 的讨论将发生改变，”胃肠肿瘤内科教授、临床试验负责人Shubham Pant 医学博士表示，该试验旨在测试一种可能预防 KRAS 突变胰腺癌复发的疫苗。“这是一个激动人心的时刻。”
Pant 还是在 2024 年AACR 年会上发表的研究 (摘要 2547/7 )的合著者，该研究重点关注胃肠道癌症中的 KRAS Q61 突变，这是一种相对罕见且研究不足的突变。他的团队发现，仅在 5% 的 KRAS 突变患者中发现 Q61 突变，在胰腺癌和胆管癌患者中频率最高。他们还发现，患有 Q61 突变的胰腺癌患者的预后比没有突变的患者更差，可能是因为与 Q61 一起发生的共突变。然而，还需要更多的研究来确定为什么会出现这种情况，并可能开发出抑制这些 KRAS 突变的药物。
在另一项由胸/头颈部肿瘤内科助理教授Marcelo Negrao 医学博士领导和介绍的研究（摘要 1212 ）中，MD 安德森团队发现 KEAP1 和 STK11 以及 NRF2 信号的共同突变可以区分对 adagrasib 治疗反应不佳的肺癌患者和生存期特别长的患者。
此外，因这篇摘要而荣获AACR-John Kincade 奖学金基金学者培训奖的博士后研究员 Saikat Chowdhury 博士将介绍Shen 实验室的研究成果（摘要 1250），即结直肠癌为何似乎对 sotorasib 产生耐药性。这可能是由于 PIK3CA 基因的共同突变和 Hedgehog 信号水平的增加所致。
“突变共同改变可能导致耐药性，”洪说。“这很重要，因为即使这些药物开始起作用，它们也不会导致长期缓解。”
下一代 KRAS 抑制剂
这些关于 Q61 的发现有助于说明为什么泛 KRAS 抑制剂（一种可以针对多种不同类型的 KRAS 突变的抑制剂）会如此有用。为此，MD 安德森Bast/Lu 实验室的博士后研究员 Gamze Bildik Elcik 博士正在介绍该实验室对肿瘤抑制蛋白 DIRAS3 的研究结果（摘要 1215），该蛋白已被证明可以减少胰腺癌和卵巢癌中的癌细胞生长。他们的新数据显示 DIRAS3 是一种有前途的泛 RAS 抑制剂，可选择性地针对活性的致癌形式 KRAS。
“我们在几个方面取得了进展，”Kopetz 说道。“我们认识到，同一个病人可能有多种耐药机制。”因此，其他下一代治疗方法可能包括靶向治疗组合，即 KRAS 抑制剂与另一种药物或免疫治疗剂的组合。
Kopetz将展示此类组合疗法的结果，特别是将 KRAS G12C 抑制剂阿达格拉西布与表皮生长因子受体抑制剂西妥昔单抗联合用于治疗转移性结直肠癌患者。
“我们学习的速度比过去几年快得多，我们从一种突变类型中学到的经验可能也适用于其他 KRAS 突变，”Kopetz 说。“下一波抑制剂即将到来，患者应该充满希望。”
